天然免疫介导凋亡-炎症途径参与骨关节炎发病的

骨关节炎(osteoarthritis，OA)是多种因素作用于滑膜、关节囊、软骨及软骨下骨，以慢性滑膜炎、关节软骨退变及软骨下骨重塑为特点的退行性骨关节疾病[1]。流行病学调查显示，美国50岁以上人群中因OA引起的重度疼痛及功能受限约占23%。基于六大行政区划的中国40岁以上人群原发性OA总体患病率为46.3%[2]。随着社会老龄化进程及肥胖的日益加重，OA发病率逐年增加，导致患者身体残疾及生活质量降低，给患者带来沉重的经济负担，OA已经演变成为严重的社会问题，值得广泛关注。

长期以来，许多学者致力于关节软骨生理、病理及软骨细胞代谢等方面的基础研究，并在OA病因及病理机制方面达成了一定共识。目前普遍认为OA与遗传因素、年龄、体重及外伤等因素有关，其病理改变主要涉及关节软骨细胞外基质降解、软骨细胞凋亡及软骨成分自身免疫反应等[3]，软骨细胞凋亡及炎症机制在OA中扮演着重要的角色。近年来，随着研究的逐渐深入，OA在分子生物学方面的发病机制越来越引起学者们的关注，由机体天然免疫系统介导的慢性、低度炎症反应在OA发病机制中的作用逐渐成为研究热点[4]，开辟了OA研究的新领域，将使我们更加全面地认识OA，为OA早期防治提供新思路。

1天然免疫系统与OA密切相关

过去十余年，对OA发病机理的认识经历了渐进而根本的转变，OA不再仅仅被认为是由于自身正常磨损所致典型的退行性疾病，而是由多种危险因素共同参与及相互作用引起，其中低度及慢性炎症反应起着至关重要的作用，尤其在OA早期阶段表现更为突出。近年研究提出，OA所表现的低度及慢性炎症反应是由机体天然免疫系统激发，同时伴有关节局部组织损伤及代谢功能紊乱[5]。

不同于获得性免疫系统，天然免疫系统是机体天然免疫细胞和分子在识别病原体及其产物或体内损伤、衰老、突变细胞等抗原性异物后，发生活化并有效吞噬杀伤病原体或体内"非己"抗原性异物，产生非特异性免疫保护作用的过程[6]。而对于OA表现的炎症及其他病理学改变，天然免疫系统作为机体抵御的第一道防线是如何发挥作用呢？Scanzello等[7]研究表明由创伤、劳损及退变等因素引起的软骨细胞及细胞外基质的损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)，可激活机体天然免疫系统，从而调节关节炎症反应及促进损伤组织的修复。在OA形成过程中，DAMPs作为内源性分子可传导信号至天然免疫细胞，通过与细胞膜上多种模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)相互作用，引起关节无菌性炎症反应，并触发机体的保护作用[8]，其中，Toll样受体(Toll like receptors，TLRs)为最主要的PRRs。通过激活蛋白-1、环磷酸腺苷反应元件结合蛋白、干扰素调节因子及核转录因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)的作用，被激活的TLRs可导致促炎细胞因子释放，并证实与滑膜炎、软骨退变及OA易感性密切相关[7]。研究表明，人体软骨细胞中可检测到TLRs表达，在OA患者关节软骨及滑膜组织中TLR2及TLR4表达量明显升高，且经TLRs激动剂刺激后，软骨细胞中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteases，MMPs)、一氧化氮(nitric oxide，NO)及前列腺素E2表达明显升高，并激活巨噬细胞的活性，导致软骨退变加速[9]。

补体系统是先天免疫的另一个重要组成部分，由30多种血浆和膜结合蛋白组成，可通过经典途径、替代途径和凝集素途径激活，但都会聚到C5b到C9形成的补体膜攻击复合体中。补体系统的主要生物学功能是识别“异物”颗粒和大分子，并通过调理或裂解促进其消除[10]。在OA患者滑膜及滑液组织成分中，均可检测到补体成分的沉积，OA软骨细胞通过上调IL-1β和TNF-α等促炎细胞因子，亦可合成补体成分[11]。由于软骨重塑和修复失调而导致软骨细胞外基质的释放，以及软骨细胞凋亡改变等OA特征性病理改变，可能是通过激活补体系统来完成，软骨细胞产生的补体可以与滑膜来源的补体协同作用，可显著增强OA的病理性反应[12]。研究表明，在内侧半月板切除小鼠模型中，敲除补体途径(C5和C6)组分，可减轻OA关节软骨损伤，而敲除CD59保护素可促进野生型小鼠的关节软骨退行性改变[12]。通过阻断补体激活的策略已成为OA治疗的潜在靶标，但是否需要补体慢性抑制以及这种抑制可能产生的不良影响尚未清楚，有待进一步探讨。

作为天然免疫细胞的重要成员，被DAMPs及补体活化的巨噬细胞及肥大细胞与OA发病密切相关。OA关节滑膜组织中被激活的巨噬细胞通过产生白细胞介素-1β(interleukin，IL-1β)、淋巴毒素-α及MMPs等细胞因子，广泛参与OA软骨组织破坏及骨赘形成[13]。OA滑膜组织中也存在被激活的肥大细胞，肥大细胞数量越多，滑膜炎症和结构损伤程度越高[14]。此外，OA滑膜组织肥大细胞的类胰蛋白酶活性高于正常滑膜组织，肥大细胞类胰蛋白酶释放到关节滑液中，刺激纤维母细胞的增殖和促炎细胞因子的释放，导致OA发病[15]。另一种典型的肥大细胞介质是组胺，与类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)相比，OA滑膜组织肥大细胞的组胺含量接近或更高，但组胺释放量较低[16]，肥大细胞及其介导因子在OA发病中的确切作用尚不清楚。

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